Конвульсофин-ретард Аннул. (табл. пролонг. п. пл. о. 300 мг № 100) Тева Фармацевтические Предприятия Лтд Израиль Германия в аптеках города Екатеринбурга

Номер регистрационного удостоверения:	ЛП-003108
Дата регистрации:	21.07.2015
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение:	Тева Фармацевтические Предприятия Лтд - Израиль
Дата аннуляции	N25-6/580 от 09.07.2024
Дата окончания действия:	21.07.2020
Срок введения в гражданский оборот:	5 лет
Торговое наименование лекарственного препарата:	Конвульсофин-ретард
Международное непатентованное или химическое наименование:	Вальпроевая кислота

Лекарственная форма	Дозировка	Срок годности	Условия хранения
		Упаковки
таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой	500 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		10 - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (12) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (20) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (50) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные-
таблетки пролонгированного действия покрытые пленочной оболочкой	300 мг	3 года	При температуре не выше 25 град.
		10 - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (2) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (20) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (50) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (6) - пачки картонные- 10 - упаковки ячейковые контурные (9) - пачки картонные-

	Стадия производства	Производитель	Адрес производителя	Страна
1	Производитель (готовой ЛФ)	Меркле ГмбХ	Ludwig-Merkle-Strasse 3, 89143 Blaubeuren, Baden-Wurttemberg, Germany	Германия
2	Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку)	Меркле ГмбХ	Graf-Arco-Strasse 3, 89079, Ulm, Germany	Германия
3	Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка)	Меркле ГмбХ	Graf-Arco-Strasse 3, 89079, Ulm, Germany	Германия
4	Выпускающий контроль качества	Меркле ГмбХ	Ludwig-Merkle-Strasse 3, 89143 Blaubeuren, Baden-Wurttemberg, Germany	Германия

Код АТХ

	АТХ
N03AG01	Вальпроевая кислота

Фармако-терапевтическая группа противоэпилептическое средство

Конвульсофин-ретард (CONVULSOFIN-RETARD)

Действующее вещество: Вальпроевая кислота

Лекарственная форма:  таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

В 1 таблетке содержится:

активные вещества: вальпроат натрия 199,80 мг/ 333,00 мг, вальпроевая кислота 87,00 мг/ 145,00 мг (эквивалентно вальпроату натрия 100,20 мг/ 167,00 мг);

вспомогательные вещества: гипромеллоза-2910 57,00/ 95,00 мг, гипромеллоза-2208 57,00/ 95,00 мг, кремния диоксид коллоидный водный 27,60/ 46,00 мг, ацесульфам калия 3,60/ 6,00 мг;

оболочка: бутилметакрилата сополимер 11,55/ 15,20 мг, магния стеарат 2,89/ 3,80 мг, титана диоксид 1,97/ 2,60 мг, дибутилсебакат 1,75/ 2,30 мг, натрия лаурилсульфат 0,84/ 1,10 мг.

Описание:

Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на обеих сторонах. Почти без запаха.

Фармакотерапевтическая группа:противоэпилептическое средство
АТХ:  

N.03.A.G.01   Вальпроевая кислота

Фармакодинамика:

Противоэпилептический препарат, оказывающий центральное миорелаксирующее и седативное действие.

Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсий. Основной механизм действия, по-видимому, связан с воздействием вальпроевой кислоты на ГАМК-ергическую систему: повышение содержания гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в центральной нервной системе и активирование ГАМК-ергической передачи.

Фармакокинетика:

Абсорбция.

Биодоступность натрия вальпроата и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.

При приеме вальпроевой кислоты, таблеток пролонгированного действия, 500 мг в дозе 1000 мг/сут минимальная плазменная концентрация составляет 44,7±9,8 мкг/мл, а максимальная плазменная концентрация (Сmax) составляет 81,6±15,8 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации составляет 6,58±2,23 ч. Равновесная концентрация достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций и плазме крови следует тщательно взвешивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску возникновения нежелательных побочных реакций, в особенности дозозависимых. Например, при концентрациях более 100 мг/л ожидается увеличение нежелательных побочных реакций вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Распределение

Объем распределения зависит от возраста и обычно составляет 0,13-0,23 л/кг, у лиц молодого возраста - 0,13-0,19 л/кг.

Cвязь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90-95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной фракции (терапевтически активной) вальпроевой кислоты может повышаться на 8,5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрация вальпроевой кислоты (свободная фракция (несвязанная с белками плазмы крови) + связанная фракция (связанная с белками плазмы крови)) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной фракции (несвязанной с белками плазмы крови) вальпроевой кислоты. Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.

Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко в период лактации. В равновесном состоянии концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега-, и омега1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не индуцирует микросомальные ферменты печени: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и на степень метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.

Период полувыведения (Т1/2) составляет 15-17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а Т1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

Т1/2 у детей старше 2 месяцев близок к таковому у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени Т1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение Т1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в плазме крови (10%).

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении объема распределения вальпроевой кислоты в третьем триместре беременности увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. При беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению концентрации свободной фракции (терапевтически активной) вальпроевой кислоты. По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:

- отсутствием времени задержки всасывания после приема;

- продленной абсорбцией; идентичной биодоступностью;

- меньшей Сmax (снижение Сmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;

- более линейной корреляцией между дозой и концентрацией вальпроевой кислоты в плазме крови.
Показания:

У взрослых: лечение генерализованных эпилептических приступов: клинические, топические, тонико-клинические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами).

Лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами).

Лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

У детей: лечение генерализованных эпилептических приступов: клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические; синдром Леннокса-Гасто (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами).

Лечение парциальных эпилептических приступов: парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее (в монотерапии или в комбинации с другими противоэпидемическими препаратами).

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к натрия вальпроату, вальпроевой кислоте, семинатрия вальпроату, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата; острый гепатит; хронический гепатит; тяжелыe заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников; тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночная порфирия; одновременное применение с мефлохином; одновременное применение с препаратами Зверобоя продырявленного; детский возраст до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

С осторожностью:

Заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; угнетение функции костного мозга (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия (см. разделы "Фармакокинетика", "Способ применения и дозы"); у пациентов, получающих несколько противосудорожных препаратов из-за повышенного риска поражения печени; у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II присутствует более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Одновременное применение лекарственных препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск судорог).

Одновременное применение нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепин (возможность потенцирования их эффектов).

Одновременное применение фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты, подробнее см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты).

Одновременное применение топирамата (риск развития энцефалопатии).
Беременность и лактация:

Фертильность

У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие. Кроме этого, в связи с возможностью развития нежелательных эффектов со стороны эндокринной системы и половых органов у женщин (таких как дисменорея, аменорея, поликистозные яичники, гиперандрогения), возможно снижение фертильности у женщин.

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск для матери и плода в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением вальпроевой кислоты во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия. Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, родившихся от матерей с эпилепсией, получавших вальпроевую кислоту, наблюдается повышенная частота нарушений внутриутробного развития различной степени тяжести (пороки развития нервной трубки; черепно-лицевые деформации; пороки развития конечностей, сердечно-сосудистой системы; гипоспадии; а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по сравнению с частотой при приеме беременными женщинами некоторых других противоэпилептических препаратов.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота врожденных пороков развития у детей, рожденных матерями с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10,73% (95% доверительный интервал 8,16%-13,29%). Имеющиеся данные указывают на дозозависимый характер данных нежелательных эффектов.

Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой в монотерапии, был в 1,5 раза выше по сравнению с монотерапией фенитоином, приблизительно в 2,3 раза выше по сравнению с монотерапией карбамазепином или фенобарбиталом, и приблизительно в 3,7 раза выше по сравнению с монотерапией ламотриджином.

Имеющиеся данные предполагают наличие взаимосвязи между внутриутробной экспозицией вальпроевой кислоты и риском задержки развития (особенно речевого развития, а также снижения вербального IQ) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту. Задержка развития часто сочетается с пороками развития и явлениями дисморфизма. Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с применением вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей; генетические, социальные факторы, факторы внешней среды; недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности.

Также сообщалось о развитии различных аутистических расстройств у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты. Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты. ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности, но по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой.

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным вальпроевую кислоту нe следует применять при беременности и у женщин репродуктивного возраста без крайней необходимости.

Женщины репродуктивного возраста или планирующие беременность должны быть проинформированы о необходимости не применять препараты вальпроевой кислоты в терапии эпилепсии и биполярных расстройств у беременных и планирующих беременность женщин, за исключением пациенток с непереносимостью или неэффективностью других лекарственных препаратов. В том случае, если препараты вальпроевой кислоты являются единственными препаратами выбора, то пациентки должны пользоваться эффективными методами контрацепции, особенно в период полового созревания и во время планирования беременности должны находиться под тщательным наблюдением лечащего врача. Женщины, принимающие препарат в настоящее время, не должны самостоятельно прекращать лечение без консультации с врачом.

Если женщина с эпилепсией планирует беременность или забеременела, вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или ее отмене решается после переоценки отношения пользы и риска. Если после переоценки отношения пользы и риска лечение вальпроевой кислотой все-таки должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять ее в минимально эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного действия. При показании биполярные расстройства следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой.

За месяц до зачатия и в течение 2 месяцев после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг/сут), так как это может минимизировать риск пороков развития нервной трубки.

Следует осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода, включающий ультразвуковое исследование.

Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и, возможно, обусловлен снижением активности факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Этот геморрагический синдром следует отличать от снижения концентрации витамин К-зависимых факторов, вызываемой фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторов свертывания крови и коагулограмму. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых во время третьего триместра беременности принимали вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, матери которых принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Период грудного вскармливания

Выделение вальпроевой кислоты в грудное молоко низкое, ее концентрация в молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Имеются ограниченные клинические данные по применению вальпроевой кислоты при грудном вскармливании, в связи с чем применение препарата в этот период не рекомендуется.

Исходя из данных литературы и небольшого клинического опыта, при монотерапии вальпроевой кислотой матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует помнить о возможности развития нежелательных побочных реакций, особенно гематологических нарушений.

Способ применения и дозы:

Препарат Конвульсофин-ретард предназначен только для взрослых и детей старше 6-ти лет с массой тела более 17 кг.

Таблетки пролонгированного действия представляют собой форму замедленного освобождения вальпроевой кислоты, что позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови после приема препарата Конвульсофин-ретард и более длительно поддерживают постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови в течение суток.

Для облегчения приема индивидуально подобранной дозы препарата Конвульсофин-ретард таблетки допускается делить пополам. Таблетки принимают не раздавливая и не разжевывая их.

Режим дозирования при эпилепсии

Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально.

Следует подбирать минимально эффективную дозу для предотвращения развития приступов эпилепсии (особенно при беременности). Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы. Нe было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме крови и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие нежелательных реакций. Диапазон терапевтической концентрации в плазме крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг/кг. Затем дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг/кг до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

- для детей 6-14 лет (масса тела 20-30 кг) - 30 мг/кг/сут (600-900 мг/сут);

- для детей 14-18 лет (масса тела 40-60 кг) - 25 мг/кг/сут (1000-1500 мг/сут);

- для взрослых, в том числе пациентов пожилого возраста (масса тела не менее 60 кг) - в среднем 20 мг/кг/сут (1200-2100 мг/сут).

Несмотря на то, что суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату Конвульсофин-ретард.

Если эпилепсия не поддастся контролю при таких дозах, их можно увеличить, контролируя состояние пациента и концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. В некоторых случаях полный терапевтический эффект препарата Конвульсофин-ретард появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии. Большинство пациентов, которые уже принимают вальпроевую кислоту с немедленным высвобождением, могут быть переведены на лекарственную форму пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, ранее принимавших противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Конвульсофин-ретард в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы примерно в течение 2 недель. При этом параллельно следует снижать дозу принимавшегося ранее противоэпилептического препарата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно.

Поскольку другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови и при необходимости (по мере уменьшения эффекта, индуцирующего метаболизм микросомальных ферментов печени) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации препарата Конвульсофин-ретард с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить постепенно (см. "взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточная доза препарата Конвульсофин-ретард подбирается лечащим врачом индивидуально.

Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг/сут или 20 мг/кг/сут.

Лекарственные формы с пролонгированным высвобождением можно принимать один или два раза в сутки. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект. Средняя суточная доза 1000-2000 мг/сут. Пациенты, получающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сут, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах необходимо применять индивидуально подобранную минимальную эффективную дозу.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения препарата Конвульсофин-ретард при лечении маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах у пациентов моложе 18 лет не оценивались.

Применение препарата у пациентов особых групп

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной фракции (терапевтически активной) вальпроевой кислоты в сыворотке крови и, при необходимости, уменьшать дозу препарата Конвульсофин-ретард, ориентируясь при подборе дозы главным образом на клиническую картину, а не на общую концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови (свободная фракция связанная фракция), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Побочные эффекты:

Побочные эффекты классифицированы в соответствии со следующей частотой: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0,1%, но менее 1%; редко - не менее 0,01%, но менее 0,1%; очень редко - менее 0,01%, в том числе единичные сообщения; неизвестная частота (нет возможности оценить частоту развития).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения.

Лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме. Редко - нарушение костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум, одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]). (См. разделы "Применение при беременности и в период грудного вскармливания" и "Особые указания").

Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение, которое может возникать через несколько минут после внутривенной инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут; нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; неизвестная частота - седация.

*Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Эти случаи главным образом наблюдались во время проведения комбинированной терапии (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: неизвестная частота - диплопия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - плевральный выпот.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменение десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у больных в начале лечения, но при продолжающемся приеме препарата обычно исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; нечасто - панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения); в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы; неизвестная частота - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Частые реакции со стороны пищеварительной системы можно снизить, принимая препарат во время или после еды.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящая (обратимая) или дозозависимая алопеция (выпадение волос), включая андрогенную алопецию на фоне развившейся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза; нечасто - ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос, исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами), гирсутизм, акне; редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто - уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов длительно принимающих вальпроевую кислоту, механизм влияния на метаболизм костной ткани не установлен; редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипонатриемия; редко - гипераммониемия*.

* Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени, которые не требуют прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологической симптоматики (например, развитием энцефалопатии, рвоты, атаксии и др. неврологических симптомов), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко - миелодиспластический синдром.

Cо стороны сосудов: часто - кровотечения и кровоизлияния; нечасто - васкулит.

Общие расстройства: нечасто - гипотермия нетяжелые периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышение активности "печеночных" трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом. Необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; неизвестная частота - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Нарушения психики: часто - состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность*, ажитация*, нарушение внимания*; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, нарушения способности к обучению*; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

*Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.
Передозировка:

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком. Описаны случаи внутричерепной гипертензии, обусловленной отеком головного мозга.

Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии.

При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный.

Симптомы передозировки могут варьировать. Сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том чи